Durante sus tres años de entrenamiento en el Drama Center de Londres, Santiago Cabrera protagonizó varias producciones teatrales. Debutó en televisión haciendo pequeños papeles en series de televisión británica y, tras graduarse, protagonizó la película de 2006 Love and Other Disasters como el argentino Paolo Sarmiento, junto a Brittany Murphy y Matthew Rhys. Apareció en la televisión estadounidense por primera vez en 2005 en la serie Empire, como Octavius. Cabrera ganó mayor reconocimiento cuando interpretó el personaje Isaac Méndez en la serie de televisión Heroes, del 2006 al 2009. Desde el 2017 personificó a Joseph Bachman en la exitosa serie de HBO Big Little Lies y fue el protagonista del programa de televisión de Netflix, Salvation, como Darius Tanz. En 2019 formó parte del elenco de la película Ema del director Pablo Larraín, estrenada durante el Festival de Cine de Venecia.