Nació el 31 de octubre de 1963 en el estado de Virginia, Estado Unidos. Estudió en la Universidad de Northwestern, en donde fue descubierto por un cazador de talentos de Hollywood mientras participaba en obras de teatro montadas por la universidad. Hizo su debut cinematográfico en Asesinato en Beverly Hills de Blake Edwards, en 1980. Ese mismo año pareció en el western Young Guns.

Desde entonces y hasta la fecha, ha participado en más de 70 producciones entre las que destacan Copycat (1995), La boda de mi mejor amigo (1997), Las confesiones del Sr. Schmidt (2002), Goodbye Lover (1998) y El día de la boda (1998). Dermot Mulroney estuvo casado con la actriz Catherine Keener con quien compartió créditos en la cinta Living in Oblivion (1995).

En 2011 dirigió su primer largometraje: Love, Wedding, Marriage protagonizado por Mandy Moore y Kellan Lutz. El actor también es un talentoso violoncelista y ha participado en bandas sonoras de producciones como Star Trek: Into the Darkness (2013) y Rogue One (2016).