En 2003, en una pequeña ciudad de Pensilvania, Debra Callahan es una madre soltera de 32 años que reside con su hija adolescente, Bridget, y el hijo pequeño de ésta, Jesse. Una noche, Debra cuida a Jesse para que Bridget pueda tener una cita con Tyler, el padre de su hijo, con quien ha tenido una relacion intermitente. A la mañana siguiente, Debra se da cuenta de que su hija no ha regresado a casa. Ella cuestiona a Tyler, quien afirma que él y Bridget discutieron y que ella se fue a casa de una amiga, pero la amiga no sabe nada de ella. Cuando Bridget sigue sin aparecer, se empieza una investigación, mientras tanto Debra, que culpa a Tyler, queda encargada de criar al pequeño Jesse. La historia de American Woman se cuenta a lo largo de 11 años, desde el momento en que la hija de Debra desaparece, a través de las pruebas y tribulaciones de los años posteriores en busca de un cierre, lo que lleva al descubrimiento de la verdad.
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