Po busca a alguien que tome su lugar como Guerrero Dragón y mientras busca a su heredero, se enfrenta a un villano capaz de traer sus enemigos del pasado.
La Liga Anti-Villanos recluta a Gru para que use sus conocimientos como ex supervillano y ayude a investigar y encontrar al culpable del robo del potente mutágeno PX-14.
Para seguir con sus planes, Gru se enfrentará al mayor de sus retos: adoptar a Margo, Edith y Agnes, tres hermanas huérfanas que harán que todo se complique un poco.
La separación de la familia, además de las frustraciones de Bob, serán los elementos que un nuevo villano aprovechará en su plan para dominar al mundo.
Bob Parr (Mr. Increíble) y su esposa Helen (Elastigirl) fueron los superhéroes más famosos del mundo y se encargaban de mantener el orden en Metroville. Pero ahora se encuentran retirados y han adoptado identidades civiles para vivir una "vida normal" con sus tres hijos Violet, Dash y Jack-Jack.
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